Les premiers habitants de la baie de San Francisco furent les indiens Ohlone.
Les Espagnols furent probablement les premiers explorateurs de la région. L'explorateur
anglais Sir Francis Drake navigua sur la côte de Californie en 1579, mais il
n'entra pas dans le port de San Francisco. En 1776, les coloniaux espagnols
établirent un fort dans la région et dédièrent la mission associé
à St Francis d'Assisi, San Francisco, duquel la ville prend son nom.
Après être devenue indépendante de l'Espagne en 1821, la région
devint une part du Mexique. Ce n'est qu'en 1836 qu'une ville fut construite
à coté de la baie, à l'extérieur de la mission, et les colons commencèrent
à être attirés par le lieu. En 1846, pendant la guerre mexicaine-américaine,
la ville fut revendiquée par les Etats Unis. Le 9 septembre 1850, la
Californie devint le 31ème Etat de l'Union.
San Francisco se développa rapidement grâce à la chasse à l'or
de 1848-49, avec de nombreux immigrés qui espéraient devenir riche. La population
augmenta de seulement 1000 en 1848, à 25.000 à la fin de 1849. La ville était
le terminus pour le premier chemin de fer trans-continental, permettant à
plus de personnes encore de voyager vers l'ouest pour chercher fortune. Pendant
la seconde moitié de 19ème siècle, beaucoup d'immigrées chinois, fuyant
les Guerres d'Opium dans leurs pays d'origines, arrivèrent en Californie
et montèrent des entreprises, par exemple des restaurants, des magasins
et des blanchisseries. Le premier des célèbres trams de la ville fut installé
sur Clay Street en 1873.
En 1906, la ville fut frappé par un énorme tremblement
de terre, estimé à 7.8 sur le l'échelle de Richter. Les dommages
aux tuyaux de gaz causèrent d'importants incendies, qui causèrent
pratiquement un niveau de destruction identique à l'activité séismique
et laissèrent certains quartiers en feu pendant trois jours. Plus de
80% de la ville fut endommagé ou détruit et près d'un tiers de ses habitants
laissés sans abris. La reconstruction de la ville fut, évidemment, très rapide
grâce à la disponibilité de nombreux travailleurs immigrants.
San Francisco ne fut pas autant frappé par la chute de la bourse de 1929 et
la Grande Dépression des années 30 que les autres villes américaines.
Aucune de ses banques ne fit faillite et c'est durant cette période que deux
de ses plus grand projets furent démarrés : la construction des
ponts San Francisco-Oakland Bay et Golden Gate.
Pendant la seconde guerre mondiale, Fort Mason devint un point important d'embarquement
des soldats en route pour la Pacifique et la forte augmentation du travail attira
plus de gens en ville, en particulier des américains africains venant du sud
du pays. Après la guerre, de nombreux nouveaux arrivants décidèrent
de rester en Californie.
Pendant les années 60, le quartier de Haight-Ashbury devient un aimant pour
les intellectuels, les radicaux et les hippies. Les années 70 virent le développement
du mouvement des droits des homosexuelles et la création d'une 'village Gay'
dans le quartier de Castro.